饿死癌细胞？还是先看看肿瘤中的异常代谢的特征分析和背后的遗传与环境互作吧！
本文授权转载自 “生物狗窝，很有深度的公众号”，讲述了肿瘤中异常的代谢类型，代谢重编程与基因突变和肿瘤微环境的关系，以及如何靶向这些突变来实现癌症治疗的研究。原文共三篇，读完一篇，感觉意犹未尽，一下读完三篇，很好的综述研究。故此合并一起，值得好好阅读、收藏。
癌细胞很强，并不是因为天生聪明，而是在生存重压下能活下来的都是最适合所处环境的。此文也献给在生活和科研中奋战的各位斗士，物竞天择，适者生存。愿大家像癌细胞一样坚强生长。
1. 肿瘤代谢的特征
1.1、为什么要研究肿瘤的代谢
任何一种生命活动，都离不开相应的物质与能量基础。比如，作为具有传导兴奋性的神经细胞，它必须要有合成、分泌和接受神经递质的能力；而骨骼肌细胞，作为生物运动机能的重要组成部分，它必须要有快速代谢ATP的能力。
对肿瘤细胞来说，它既要快速地增殖，又要想办法逃避免疫监控，在特定情况下还要转移到身体的其他部位，在抵抗药物攻击的同时还得想办法卷土重来……肿瘤的种种生物学特性，都与物质、能量的代谢息息相关。如果我们有办法选择性地控制肿瘤细胞的某些代谢途径，就有可能阻断相应的恶性表型。
尽管肿瘤代谢领域仍处于早期的升温状态，但在临床上，根据肿瘤代谢的特性所研发的诊断和治疗手段，却已有一段历史。比如在肿瘤影像诊断领域，经常使用18氟-氟代脱氧葡萄糖PET/CT（18F-FDG PET/CT），其原理便是基于肿瘤通常具有较高的摄取葡萄糖能力。又比如抗癌药5-氟尿嘧啶（Fluorouracil）和阿糖胞苷（cytosine arabinoside），则是一类抗DNA代谢的化合物。随着肿瘤代谢研究的不断深入，未来我们有望开发更加丰富的诊疗手段。
18F-FDG影像诊断肿瘤，图片引自J Nucl Med June 1, 2011 vol. 52 no. 6 865-872
不过，研究肿瘤代谢的意义却远不限于诊断与医疗。代谢，说到底，跟我们日常生活有关。我们吃进肚子里面的食物，最终会被身体的各个细胞所代谢利用，无论这些细胞是正常的还是癌变的。肿瘤，首先是一种基因疾病，它的发生一定需要基因组产生异常。然而经典的遗传学告诉我们，基因型不完全等于表型。换句话说，就算有了致癌性的基因突变，也不一定会产生肿瘤，还需要环境因素来起作用。而研究肿瘤的代谢，正是在破解环境因素（包括饮食、运动等生活习惯）到底在肿瘤的发生与发展、治疗及预后中起什么作用，这将对肿瘤的防治起到举足轻重的作用。
1.2、肿瘤的代谢有什么特点？
既然肿瘤有异于正常细胞的生物学特性，它一定不可以忠实地采用与它同系的正常细胞的代谢模式，而必须做出改变。我们称这种代谢的改变为“代谢重编程”（metabolic reprogramming）。
重编程之后的代谢模式，具有什么特点呢？以下这篇综述文献回答了这个问题：
这篇文献，总结了肿瘤代谢的六大特性：
1、Deregulated uptake of glucose and amino acids（葡萄糖与氨基酸摄取的失控）
2、Use of opportunistic modes of nutrient acquisition（营养获取途径的投机性）
3、Use of glycolysis/TCA cycle intermediates for biosynthesis and NADPH production（利用糖酵解/三羧酸循环的中间产物合成生物大分子与NADPH）
4、Increased demand for nitrogen（氮源需求增加）
5、Alterations in metabolite-driven gene regulation（代谢物驱动的基因表达失控）
6、Metabolic interactions with the microenvironment（代谢物与微环境相互作用）
有些肿瘤，可能同时存在这6种特性，而有的仅呈现其中的数种。
此外，有关其他分子（如维生素）和无机盐离子等的代谢，在肿瘤中是否也存在着特别的代谢模式的研究，目前也在研究之中。
1.3、代谢重编程对肿瘤有什么作用？
这个问题总共才几个字，但却是该领域的终极问题之一。这里拿生物狗比较熟悉的糖代谢为例，解释上述特点。
肿瘤代谢领域的开山之作，便是有关糖代谢的研究。早在1924年，Otto Warburg发现，肿瘤细胞有着和正常终末分化细胞不一样的糖代谢模式。除了葡萄糖的摄取速率更高之外，肿瘤细胞还更倾向于将葡萄糖代谢为乳酸，分泌到细胞外。
在经典的生化教科书中，我们学到，在氧气充足的情况下，葡萄糖在经过糖酵解（glycolysis）生成丙酮酸（pyruvate）之后，便会再进一步反应，生成乙酰辅酶A（acetyl-CoA），进入三羧酸循环（TCA cycle），最终经电子传递链，生成大量ATP，用于细胞供能。在电子传递链生成ATP的过程中，需要消耗氧气，因此我们可将这种代谢途径为有氧模式。
当处于低氧环境时，这一途径便会受到抑制。而经历了千万年甚至上亿年进化的细胞也很聪明，它能切换代谢模式，即无氧酵解，在生成少量ATP后，将丙酮酸代谢成乳酸（lactate）分泌出细胞外。当氧浓度恢复正常，代谢模式又会切换成正常的有氧模式。这种切换机制，既能保证在有氧时获得大量的能量，又能在低氧甚至无氧时，防止TCA cycle底物的堆积，并维持低水平的ATP合成。
然而，Otto Warburg当年却发现，即使在氧浓度正常的条件下，肿瘤细胞依然倾向于将葡萄糖酵解成乳酸，并将此命名为Warburg效应（Warburg effect）。事实上，不光是肿瘤细胞，所有快速增殖的细胞，都具有相似的代谢机制，用现代的说法是有氧糖酵解（aerobic glycolysis）。
我们不禁要问：为什么？1分子葡萄糖，明明可以充分地生成超过30分子的ATP，为什么肿瘤细胞和其他快速增殖细胞却倾向于走低效产能的有氧糖酵解途径呢？这不是浪费吗？
葡萄糖，由C、H、O三种元素构成。作为一种营养物质，它既是能源，也是构建生物大分子的碳源。如用于高效产能，势必彻底分解，最终代谢成简单的CO2和H2O结构。在异养生物中，由于固定无机CO2的功能极为有限，因此生物合成的主要碳源必然是有机碳。这也同时意味着，葡萄糖若要用于生物大分子合成，势必不可被彻底分解。
肿瘤细胞要从1增殖为2，整个基因组DNA就得复制一份。DNA不是凭空出现的，它的核糖骨架和碱基，绝大多数来自糖代谢途径上的中间分子。除了DNA要复制之外，构成细胞的蛋白质、脂类等生物大分子，同样也需要合成。
葡萄糖正是合成这些生物大分子的重要起始底物。见下图，糖代谢与氨基酸代谢、核酸代谢、脂代谢有着紧密的关系。
我们可以这么理解：把葡萄糖想象成木头，木头可以加工成木材建造房屋（生物大分子合成），也可以拿来当柴火燃烧产能（有氧代谢产生ATP）。假如把所有的木头，都扔到线粒体这个大火炉中燃烧，我们就没有任何材料可以建造房屋了。因此，包括肿瘤细胞在内的快速增殖细胞，一定要想办法控制烧柴火的速度，否则不可能具备增殖能力。（特点3：利用糖酵解/三羧酸循环的中间产物合成生物大分子与NADPH）
同时，我们还需理解，正常细胞摄取葡萄糖，是受到严格控制的。如果没有来自细胞外的信号（如胰岛素等生长因子），葡萄糖的摄取是维持在较低的基线水平的。然而，肿瘤细胞却打破了这层约束机制（这也是为什么，肿瘤细胞的生长因子受体及下游通路的基因通常发生扩增或突变），使得它们可以无时无刻地摄取葡萄糖，并用于上述的代谢途径。（特点1：葡萄糖与氨基酸摄取的失控）
除了作为碳源和能源，葡萄糖的代谢中间产物中，还会出现重要的参与信号传导和基因表达调控的小分子。比如上图特地标成红色的乙酰辅酶A，是蛋白质乙酰化的底物，从而直接参与了众多重要的调控功能。比如：P53蛋白的乙酰化，可增强其稳定性和活性；组蛋白乙酰化，则能促进基因表达。（特点5：代谢物驱动的基因表达失控）
紧接着值得一提的是，不要把乳酸当垃圾了。肿瘤微环境中的乳酸堆积，与促进肿瘤的血管生成、肿瘤细胞的侵袭，以及免疫抑制，都有一定的关系。（特点6：代谢物与微环境相互作用）
此外，“特点2营养获取途径的投机性”指的是肿瘤细胞可通过吞噬作用，进一步利用胞外的蛋白甚至细胞碎片，以获得氨基酸和脂质。“特点4氮源需求增加”指的是对氨基酸的需求增加，用以合成其他生物分子。
1.4、如何研究肿瘤代谢？
肿瘤代谢，是肿瘤学和生物化学的交叉学科。因此，生化结合细胞、分子等学科的方法，都是该领域常见的研究手段。所谓的代谢，无非就是一系列生化反应；而生化反应的物质基础，便是酶（蛋白）和底物（代谢物）。因此，研究代谢物质，撑起了肿瘤代谢的半边天。
代谢物的测定，可用经典的化学、酶学和仪器分析等方法。近年来由于质谱技术的发展，代谢组学逐渐成为研究主流。代谢组学是一种对混合的代谢物质同时进行定性与定量的研究方法，通过特征峰及标准品标准曲线，识别各种代谢物质，并测定其绝对或相对浓度。（如下图）这与蛋白质组学研究概述中的质谱应用是类似的。
代谢组学分为两大类：静态与“动态”。
静态代谢组学研究的是代谢的平衡状态，它是一种比较样品之间各代谢物浓度或含量多寡的方法。而“动态”代谢组学，这里打双引号的原因，是因为它并不是字面上、简单地比较各代谢物浓度在时间尺度上的变化，而是细致地追踪某一种物质的代谢途径。因此，所谓的“动态”代谢组学，有一个更加贴切的说法，叫代谢通量（metabolic flux）。
这里仍以最简单的糖代谢为例，讲解代谢通量。
葡萄糖既可以走糖酵解通路并进入有氧或无氧途径，也可以走核酸合成道路，即戊糖磷酸途径。那我们应该如何研究葡萄糖在不同细胞、不同处理条件、或不同基因背景中的代谢命运呢？原理见下图：
葡萄糖，一共6个碳。假设我们把1和2位碳，用稳定核素C13来标记（C13橙色，C12蓝色），再掺入到活细胞或动物之中。假设葡萄糖走的是糖酵解途径，我们将测得果糖-6-磷酸含有2个C13（简称m2），随后代谢得到的丙酮酸，有一半是m2，有一半是m0。而假设走的是戊糖磷酸途径，我们可以测得m1核糖-5-磷酸，同时我们还可以测得m1核苷酸，而1位碳以m1 CO2的形式流失。然而，戊糖磷酸途径还有可能重新融入糖酵解途径，通过多步反应，依然能够生成果糖-6-磷酸，最后变成丙酮酸。然而这条途径只能获得m1代谢物。因此，我们只需要测量各代谢物m0、m1和m2型的量，即可得知葡萄糖的代谢通量了。
遗憾的是，基于质谱的代谢组学，目前还是有技术限制的。随着鉴定的代谢物种类的增加，定量精度也会跟着下降。如何拿捏定性和定量的平衡，也值得研究人员深思。
2. 肿瘤代谢的重编程到底是如何实现的
接下来一个问题是，到底是什么因素控制了肿瘤的代谢？或者说，肿瘤代谢的重编程到底是如何实现的？
下面将从遗传因素与微环境因素两方面进行剖析。
2.1、基因的扩增、缺失、突变导致了代谢重编程。
细胞要摄取、代谢营养物质，是需要细胞外的信号来调控的。比如，正常细胞要高效利用葡萄糖，需要生长因子（比如胰岛素）来打开代谢通路。在没有细胞外生长因子的情况下，正常细胞对营养物质的利用，往往是处于关闭状态，或者处于极低的基线水平，以防止细胞的生长失去控制。
然而在许多类型的肿瘤中，存在着生长因子受体基因及下游通路基因的变异。下图是表皮生长因子受体EGFR信号通路的简化示意图：
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-09-0188
EGFR和其他许多类型的生长因子受体类似，通过激活下游的通路，比如PI3K/AKT，RAS通路等，从而启动细胞的代谢通路。在上皮类型的肿瘤中，EGFR基因是高频扩增或呈功能获得性突变的，这直接导致了EGFR信号的增强，甚至使得EGFR不再依赖于其细胞外的配体（如EGF等）而激活，使得细胞能够源源不断地利用细胞外的营养物质，从而允许不受控制的生长。
相应地，EGFR下游的效应器，比如PI3K和AKT基因，也是在肿瘤中高频扩增或呈功能获得性突变的。反过来，因为PTEN是PI3K/AKT信号的抑制因子，因此在肿瘤中，PTEN往往缺失，或者发生功能缺失性突变。
其他生长因子受体，比如PDGFR、c-MET、c-KIT等，及其下游效应器基因，也是肿瘤中高频扩增、突变的基因。
目前已知的肿瘤代谢重编程的关键效应蛋白有：AKT、mTOR、MYC、RAS。在过去几十年间，我们已经明确了这些关键蛋白具有促进肿瘤的作用。到了现在，我们有了进一步的认识：原来它们除了给细胞施加分裂信号外，还参与了代谢重编程，从而在能量和物质上，满足了肿瘤细胞分裂的需求。
下图简要勾勒了这四种效应蛋白所参与调控的肿瘤代谢通路。比如，MYC可以上调GLUT1、PKM、LDH和MCT1的表达，从而增强了有氧糖酵解。RAS可以通过上调ACL，从而增强脂质的合成。
10.1016/j.bbcan.2018.05.002
2.2、微环境塑造了肿瘤的代谢
2.2.1 微环境中的营养物质可及性（nutrient availability）
物质代谢通路可以是四通八达的：一个简单的葡萄糖分子，既可以变成能量ATP，还可以参与到氨基酸、脂质、DNA的合成。这是不是代表着，肿瘤细胞只需要利用葡萄糖这种碳源，再提供一点氮源比如谷氨酰胺，就可以欢乐地生长呢？
在体内，这并不成立。
将简单的分子，合成复杂的生物大分子，是需要付出代价的。这其中就包括了能量ATP，以及还原力NADPH。
具有生长优势的肿瘤细胞，在某个特定的组织微环境中，一定具有最强的适应性：它获得了满足无限生长的最优解，知道什么东西该自己合成，什么东西该直接从微环境中摄取。
只是后半句话容易产生一个误解，即肿瘤细胞是具有智慧的，能够自由决定代谢程序的。我们应该反过来去认识：某个特定的微环境，创造了特定的选择压力。最终，那些能够最充分利用微环境营养物质，并能够合成微环境不存在的营养物质以供生长的细胞，就获得了生长优势，具有最强的适应性。
举个例子，细胞的生长需要脂类，用以合成细胞膜。脂类的从头合成，可以从葡萄糖代谢为乙酰辅酶A开始。脑胶质母细胞瘤存在着局部缺氧的现象，而低氧会抑制乙酰辅酶A的合成。同时由于血脑屏障的存在，脂类往往不能从细胞外直接摄取。在这种选择压力下，胶质母细胞瘤可以利用微环境中的乙酸盐（它可以透过血脑屏障），直接转运入细胞中合成乙酰辅酶A，从而绕过了走糖酵解再合成脂质途径。
10.1016/j.bbcan.2018.05.002
微环境塑造了肿瘤代谢这个基本观点，来自于两个有意思的实验观察：
1）遗传背景高度相似但组织起源不同的肿瘤，其代谢模式具有差异性。
RAS驱动的非小细胞肺癌，摄取支链氨基酸的水平上调；而RAS驱动的胰腺导管腺癌，则下调对支链氨基酸的摄取。乳腺癌的原位病灶和不同处转移灶，具有不同的糖酵解与氧化磷酸化水平。
2）遗传背景不同但处于相似微环境的肿瘤，其代谢模式存在相似性。
RAS驱动和EGFR驱动的肺癌细胞，具有相似的代谢模式。脑转移的乳腺癌，变得和胶质母细胞瘤一样，高度依赖于胆固醇的摄取。
2.2.2 微环境中非肿瘤的细胞成分
理解肿瘤微环境，不光要看微环境中存在的生物分子（包括营养物质、细胞因子、细胞间质），还得看其中正常的、或者非肿瘤的细胞成分。
肿瘤微环境中的非肿瘤细胞，包括血管内皮与血管周细胞，免疫细胞（如T细胞、NK细胞等），基底细胞（如成纤维细胞、间质干细胞），以及其他支持、营养性的细胞（如脂肪细胞）。这些细胞对肿瘤细胞本身的代谢，也有重要的影响。
doi: 10.1172/JCI57099
再一次拿脑胶质母细胞瘤来举例。大脑中的胆固醇，占了全身总胆固醇的20%。但由于血脑屏障的存在，外周的胆固醇无法进入大脑。因此，大脑中大量的胆固醇，都是靠自身来合成的。只不过，合成胆固醇是一个非常耗ATP、耗NADPH的多步反应。胶质母细胞瘤细胞，能够直接摄取周围的正常星形胶质细胞所分泌的胆固醇，从而节省了合成胆固醇的成本，用来合成其他生物分子，因而具有生长优势。
DOI: 10.1002/wsbm.1398
又一例子：胰腺导管腺癌细胞，在营养匮乏的微环境中，能够促进胰腺星状细胞的自噬，从而使后者分泌丙氨酸，进入胰腺癌细胞中参与三羧酸循环，促进癌细胞的增殖。
doi: 10.1038/nature19084
2.3、基因与环境的相互作用
基因与环境，并不是割裂的两个因素。前面提到，基因的变异导致了代谢的重编程，甚至改变了微环境（比如分泌乳酸抑制免疫应答），但反过来，重编程的代谢也能够作用于基因及其产物（蛋白质）。
其中最典型的例子，便是代谢物对基因组的表观遗传修饰。乙酰辅酶A是葡萄糖代谢的重要产物，参与了产能、产脂质等重要途径。乙酰辅酶A还是蛋白质乙酰化的底物，这其中就包括了组蛋白。组蛋白的乙酰化，是启动基因表达的标志。肿瘤细胞的乙酰辅酶A，并不是大量地被输送到三羧酸循环中去产能。除了参与合成代谢外，乙酰辅酶A会参与表观遗传修饰，从而启动生长相关基因的表达，进一步促进了细胞的增殖。
doi: 10.1016/j.cmet.2014.06.004.
表观遗传修饰只是代谢作用于基因进而改变表型的一种形式。从广义上讲，细胞代谢物（如乙酰辅酶A、一碳单位、糖类等）参与了蛋白质的翻译后修饰，从而影响了细胞的表型。比如，葡萄糖和葡萄糖来源的乙酰辅酶A，能够促进Rictor蛋白的乙酰化，从而增强mTORC2的功能，进而引发肿瘤耐药。
doi: 10.1073/pnas.1511759112.
之前介绍了肿瘤的代谢特点，代谢重编程对肿瘤的意义，及其背后的机制。在掌握了这些信息之后，我们是否可以设计出相应的靶向方案，用来对抗肿瘤呢？下面将专注于探讨靶向肿瘤代谢的四大基本策略。
3.1、靶向突变的代谢基因
到目前为止，在肿瘤中，一共发现了8个突变的主要代谢基因。这8个基因分别是：FH，SDHA，SDHB，SDHC，SDHD，SDHAF2，IDH1和IDH2。有意思的是，所有的这些基因，都编码三羧酸循环中的关键酶。
第一个被鉴定的突变代谢基因是SDHD，编码琥珀酸脱氢酶中的其中一个亚基。随后，编码这个酶所有亚基的基因（SDHA~C），以及辅助这些亚基组装的基因（SDHAF2），也都发现在部分类型的肿瘤中发生突变。紧接着，琥珀酸脱氢酶下游的延胡索酸水化酶编码基因FH，也在部分肿瘤中突变。
IDH1和IDH2，编码异柠檬酸脱氢酶，是目前研究得最为透彻的突变代谢基因。IDH1的突变首先在脑胶质瘤中发现。随后，在急性髓性白血病中，也发现了IDH1和2的突变。
这8个基因的突变，似乎都指向了一个共同的后果，即抑制了α-酮戊二酸（α-KG）依赖的双加氧酶活性（原理见下图）。α-KG不光参与了产能与产生物分子的代谢进程，还参与了信号通路的调控以及表观遗传修饰进程。一方面，α-KG能够抑制缺氧诱导因子HIF的稳定性，还能促进DNA与组蛋白的去甲基化。
doi: 10.1016/j.bbcan.2018.05.002
目前，一些靶向IDH突变药物的临床前与I/II期的试验，均取得了一些积极成果。2017年，美国FDA通过了第一个药物Idhifa（enasidenib），用于治疗带有IDH2突变的复发或顽固性急性髓性白血病。
3.2、靶向共扩增的代谢基因
根据基因本体论（gene ontology）数据库的功能注释，超过60%的人类基因参与了代谢进程。然而，仅有8个主要代谢基因在少部分肿瘤中是突变的。而肿瘤中绝大多数代谢基因的变异方式，是拷贝数的变化。
当一个染色体区域发生扩增时，往往会累及多个基因。这其中首先包括了广为人知的原癌基因。过去，我们把这些扩增的原癌基因称为肿瘤驱动性基因（driver gene），而原癌基因旁边的那些同时发生扩增（共扩增）基因，则被定性为乘客基因（passenger gene）。后者的意思是，这些共扩增的非原癌基因，对肿瘤的适应性并没有影响。但是事情真有这么简单吗？
通过分析肿瘤基因组图谱（TCGA）中的泛肿瘤（Pan-Cancer）数据发现，许多代谢基因，是随着原癌基因一起发生扩增的。在不同类型的肿瘤中，可以反复出现同样的代谢基因扩增，而并不是随机的散发现象。这提示，这些代谢基因对肿瘤的适应性是有积极作用的，并在肿瘤的演化过程中，被正选择出来。对这些共扩增的代谢基因进行功能聚类，还能发现“缺氧应激”、“葡萄糖摄取”、“核苷酸合成”这样的指征。这进一步说明，这些共扩增的代谢基因，能够帮助肿瘤抵抗选择微环境的选择压力，并且赋予其快速增殖的能力。
也正因为这些共扩增的代谢基因参与了肿瘤代谢的重编程，于是，肿瘤就会对这些代谢基因产生依赖性，从而为设计靶向治疗的方案创造了机会。（如下图）
doi: 10.1016/j.bbcan.2018.05.002
举个例子，USP13基因在29.3%的高级卵巢癌中，与PIK3CA基因发生共扩增。USP13是一个泛素特异性的肽酶，参与了蛋白质的去泛素化，从而调控蛋白质的运输和稳定性，以及信号的传导。在卵巢癌中，USP13能通过去泛素化ATP-柠檬酸裂解酶和酮戊二酸脱氢酶，从而调控了谷氨酰胺裂解代谢和线粒体功能。而用RNAi靶向USP13，可以抑制肿瘤的生长。
目前对于靶向共扩增代谢基因的研究，还处于早期阶段。尽管还比较概念化，但却不失为一个重要的研究思路。
这一点类似于2018 Cell系列相变最强综述，未来已来，你在哪？介绍的相变研究中靶向相变关键基因的分子伴侣来调节相变。
3.3、在共缺失的代谢基因中寻找协同致死机制
和原癌基因的扩增一样，抑癌基因区域的缺失，往往也会累及其附近的基因，这其中就包括了代谢基因。
理论上，当一个代谢基因缺失的时候，对肿瘤应该是不利的。肿瘤是如何抵抗因此而产生的负选择压力呢？其中最有可能的策略是，上调代偿性的代谢通路。
其中最具代表性的例子是与SMAD4共缺失的ME2基因。ME2编码苹果酸酶，催化苹果酸转化为丙酮酸，是三羧酸循环通路中的关键酶。在胰腺导管腺癌中，抑癌基因SMAD4往往缺失。而在过半SMAD4纯核性缺失的胰腺导管腺癌中，临近的ME2基因也跟着丢失。以往的研究显示，ME2在多种类型的肿瘤中高表达，而抑制ME2具有抗癌作用。那么，胰腺导管腺癌是如何克服ME2缺失导致的适应性降低呢？
答案是：上调ME3实现代偿。苹果酸酶一共有3个亚型，分别是ME1~3。ME1位于胞浆，而ME2和3位于线粒体。
也正因为此，ME2缺失的胰腺导管腺癌高度依赖于ME3的功能。而抑制ME3的功能，可以引发协同致死（synthetic lethality）的效应，特异地杀伤这一类肿瘤。
不过，如果某个代谢网络中有好几条代偿通路，想要全部进行靶向，无疑是非常困难的。这就需要从另外一个角度下手，去探索引发协同致死的策略。
CDKN2A是个非常重要的抑癌基因，在多种类型的肿瘤中，往往存在纯合性缺失。在它附近约32 kb处，有一个代谢基因叫MTAP，也经常发生共缺失。MTAP是个甲基硫腺苷磷酸化酶，参与了腺嘌呤和甲硫氨酸的补救合成途径。一般而言，MTAP的缺失对肿瘤的适应性没有多大的影响，因为至少有另外两条代偿通路可以弥补。
不过，当MTAP缺失的时候，如果进一步抑制蛋白质精氨酸甲基转移酶PRMT5的功能，就会引发协同致死效应。那是因为，当MTAP功能缺陷时，其底物MTA就会堆积。而MTA又是一个蛋白甲基转移酶的抑制剂，其抑制的对象，就包括了PRMT5。因此，在MTAP功能缺陷的肿瘤中，PRMT5的功能就会部分受到抑制，但还不足以产生表型。如果用药物或者其他手段，进一步抑制PRMT5的功能，就能特异地杀伤这类肿瘤了。
doi: 10.1016/j.bbcan.2018.05.002
3.4、靶向重编程的代谢通路
在肿瘤演化的过程中，代谢通路会被重编程，并且被肿瘤微环境进一步塑化，从而满足肿瘤生长的物质和能量的需求。也就是说，原癌基因不光给细胞施加了细胞分裂信号，还引起了代谢重编程。
虽然直接靶向肿瘤驱动性的原癌基因本身，能够取得良好的治疗效果，但是现实却没有那么美好。比方说，EGFR是胶质母细胞瘤最主要的驱动性基因，现在也有靶向EGFR的药物。但是，由于血脑屏障的存在，这些药物往往不能顺利地到达灶部——这是药代动力学上的限制。
此外，还有一些靶点，目前尚无直接靶向药物，或者极难研发出相应的靶向药物，比如老大难的MYC——目前被称为靶点不可成药（undruggable target）
既然不能直接靶向原癌基因本身，那就去靶向原癌基因所重编程的代谢通路。举个例子：上一篇文章提到了，胶质母细胞瘤对胆固醇摄取的依赖性。在基础实验中，运用LXR通路的激动剂，可以强迫肿瘤细胞泵出胆固醇，从而产生杀伤效应。
doi: 10.1016/j.bbcan.2018.05.002
3.5、结语与展望
通过研究肿瘤代谢，我们再一次认识了遗传学的经典公式：基因型+环境=表型。（生信老司机以中心法则为主线讲解组学技术的应用和生信分析心得也来看下）其中，细胞代谢，正是连接细胞外环境与细胞内进程的关键环节。正因为当下我们对肿瘤的遗传背景和代谢途径有了较为深刻的了解，才催生了许多创新性的治疗策略。包括上文所提到的种种概念，都是值得探索和验证的。当传统的原癌基因靶向策略遇到困难时，不妨从另外一个角度出发，去寻找肿瘤的代谢依赖机制，从而克制肿瘤的恶性生物学表型。
研究肿瘤代谢，不仅是为肿瘤治疗而服务，还将为肿瘤的预防与护理提供指导性知识。或许有一天，我们可以在这些理论的指导下，通过调整食谱，调整生活方式，延缓肿瘤的演化，或者提高肿瘤对治疗的敏感性。
然而挑战与机遇并存，肿瘤代谢领域还面临着许多新的难题：代谢通路的可塑性，会不会让肿瘤在面临胁迫时，快速切换适应性机制？而肿瘤内部的异质性，会不会使得肿瘤内部的代谢也产生足够大的异质性？ 这些都是值得深入探讨的问题。
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